Механочувствительные рецепторы при мигрени: систематический обзор

Актуальность

Мигрень — тяжёлое неврологическое заболевание, особенности болевого синдрома при котором указывают на повышенную чувствительность к механическим воздействиям. В последние годы всё больше внимания привлекают механочувствительные рецепторы разных семейств, реагирующие на определённые механические стимулы: возможно, они участвуют в формировании болевых сигналов при мигрени. Понимание этих механизмов важно для разработки более эффективных методов лечения. В настоящем систематическом обзоре подробно рассматривается участие механочувствительных механизмов в путях передачи мигренозной боли.

Методы

8 августа 2023 года авторы провели систематический поиск публикаций за 2000–2023 годы в базах Cochrane Library, Scopus, Web of Science и MEDLINE в соответствии с рекомендациями PRISMA. Два исследователя независимо отбирали публикации по заранее установленным критериям включения и оценивали их качество; затем все соавторы совместно подготовили обзор.

Результаты

Первоначально было найдено 36 подходящих исследований. Ещё три работы выявили при дополнительном поиске по спискам литературы. Таким образом, в обзор вошло 39 публикаций, посвящённых возможной роли механочувствительных каналов PIEZO и K2P, а также ASIC, NMDA и каналов семейства TRP в развитии мигренозной боли. Основная часть данных получена в доклинических экспериментах на животных; клинических исследований немного. Авторы рассматривают, как активация этих каналов может приводить к болевым сигналам и симптомам мигрени, различия между самцами и самками в экспериментальных моделях и трудности создания лекарственных препаратов.

Выводы

Авторы выделили ряд значимых молекулярных механизмов, но одновременно обнаружили серьёзные пробелы в знаниях о механотрансдукции при мигрени. Обзор определяет направления дальнейших исследований и рассматривает возможные новые подходы к терапии, основанные на достижениях механонейробиологии.

Происхождение боли при мигрени остаётся предметом дискуссий, а её механизмы изучены не полностью. Согласно одной группе представлений, боль начинается в периферической тригеминоваскулярной системе; согласно другой, существенная роль принадлежит центральным механизмам [1–4]. Во время приступа усиливаются функциональные взаимодействия — как химическая передача сигналов, так и механические воздействия — между нейронами тройничного узла (TG), глиальными клетками, иммунными клетками мозговых оболочек, фибробластами мягкой и твёрдой мозговых оболочек и местными кровеносными сосудами [5, 6].

Сдвиговое напряжение в расширенных сосудах и регулярная пульсация их стенок, возможно, способствуют механозависимому высвобождению АТФ из эндотелия [7], а также нейропептида CGRP (пептида, связанного с геном кальцитонина) из околососудистых нервных окончаний [8]. В доклинических опытах на грызунах и АТФ, и CGRP непосредственно вызывали дегрануляцию тучных клеток; механические воздействия пульсирующих сосудов могли дополнительно усиливать этот процесс [9–11].

Активированные тучные клетки выделяют вещества, усиливающие болевую передачу: серотонин, гистамин, цитокины, лейкотриены, простагландины, АТФ и оксид азота. Эти медиаторы активируют ноцицептивные волокна и способствуют дальнейшему высвобождению CGRP [12–15]. Взаимодействие химических и механических факторов может поддерживать круг взаимного усиления нейрональной сенситизации и стерильного воспаления, способствующий сохранению боли при мигрени [16].

В центральной нервной системе корковая распространяющаяся депрессия (CSD) также способна активировать механорецепторы мозговых оболочек и участвовать в формировании головной боли при мигрени с аурой [17]. Авторы связывают такую возможность с сопутствующими CSD отёком и набуханием мозговой ткани [18]. Кроме того, CSD может влиять на глимфатический — периваскулярный — отток, участвующий в удалении продуктов обмена из мозга, и потенциально усиливать набухание ткани [19].

CSD может действовать и косвенно: она способствует высвобождению CGRP [20, 21] и вещества P, активации тучных клеток [22, 23] и нейрогенному воспалению оболочек. Такое воспаление повышает чувствительность нервных окончаний твёрдой оболочки к механическим воздействиям [24]. Возникающие импульсы направляются к стволу мозга [23, 25], а повторяющаяся стимуляция может вызывать центральную сенситизацию и аллодинию [26]. При этом импульсы, распространяющиеся обратно к периферическим окончаниям, способны усиливать выделение CGRP и дегрануляцию тучных клеток [27].

Пациенты с мигренью часто сообщают о механической гипералгезии, аллодинии и пульсирующей боли [28]. Повышенную механическую чувствительность удаётся воспроизвести и в экспериментальных моделях мигрени [29]. Заболевание значительно чаще встречается у женщин; приступы у них нередко тяжелее и продолжительнее, а восстановление занимает больше времени [30]. Поэтому авторы подчёркивают необходимость изучать половые различия в частоте, интенсивности и особенностях приступов, включая механическую гипералгезию и аллодинию.

Несмотря на очевидную важность механочувствительности для мигрени и обширные знания о молекулярных механизмах соответствующих каналов у эукариот [31], удивительно мало исследований посвящено их непосредственному участию в мигренозной ноцицепции. Этот обзор сосредоточен прежде всего на периферической сенситизации, которая изучена лучше, чем более сложные механизмы центральной сенситизации.

На рисунке 1 в оригинальной статье ↗ показаны предполагаемые механочувствительные каналы, участвующие в ноцицепции. Среди них можно выделить системы, потенциально усиливающие боль (TRP, PIEZO1, ASIC и NMDA), и каналы K2P, которые преимущественно ограничивают возбуждение нейронов.

Наиболее изучены при мигрени представители семейства TRP: TRPA1, TRPV4 и TRPC. Эти каналы могут участвовать в механической гиперчувствительности и рассматриваются как потенциальные лекарственные мишени [32]. Различные подтипы TRP участвуют в восприятии температуры, вкуса, запаха, зрительных и слуховых сигналов, боли и прикосновения. Каналы TRPA1, TRPV1, TRPV4 и TRPM8 обнаруживаются также в чувствительных волокнах тройничного нерва, иннервирующих мозговые оболочки [33–35].

Открытие кальций-проницаемых TRP-каналов может вызывать высвобождение CGRP из тройничных нервных окончаний [36]. Однако их блокада не обязательно станет хорошим способом лечения мигрени: часть этих каналов нужна для нормального осязания, проприоцепции и защитного восприятия острой боли.

В отличие от TRP, двухпоровые калиевые каналы K2P преимущественно ограничивают ноцицепцию. Они обеспечивают фоновую калиевую проводимость, участвуют в поддержании отрицательного потенциала покоя нейронов и регулируют их возбудимость [37, 38]. У мышей с выключенным геном TREK1 повышается чувствительность к механической стимуляции. Это указывает на возможную защитную функцию K2P: их токи противодействуют входящим токам через TRPV1, который может экспрессироваться в тех же клетках [39]. На момент подготовки обзора у млекопитающих было известно 15 каналов K2P, распределённых по нескольким семействам, включая TWIK, TREK, TASK, TALK и TRESK [40, 41]. Их обнаруживают в ноцицептивных нейронах спинномозговых и тройничных узлов.

Каналы PIEZO1 и PIEZO2 — крупные механочувствительные неселективные катионные каналы с высокой проницаемостью для кальция [42]. Представления об их функциях быстро расширяются [43]. В одном эксперименте PIEZO1 участвовал в снижении болевого порога после лишения сна, а введение антагониста GsMTx4 частично устраняло этот эффект [44]. Другая работа, напротив, показала, что усиленная экспрессия PIEZO1 в сенсорных нейронах может снижать механические болевые реакции [45]. Непосредственных исследований этих каналов при мигрени пока немного.

В обзор также вошли исследования кислоточувствительных ионных каналов ASIC. Они реагируют на изменение кислотности и, возможно, на механические стимулы, открывая поры для ионов натрия [46]. На их активность могут влиять катионы, нейропептиды, арахидоновая кислота, протеинкиназы и протеазы; каналы присутствуют как в мозге, так и в периферической нервной системе. Однако убедительно доказать их прямую активацию механической силой пока не удалось.

Наконец, NMDA-рецепторы, связанные с механизмами корковой распространяющейся депрессии, могут активироваться не только привычными химическими сигналами, но и растяжением мембраны, а также некоторыми амфифильными веществами, например арахидоновой кислотой [47]. Это позволяет обсуждать их как возможные механотрансдукторы.

Поиск исследований

Авторы следовали рекомендациям PRISMA [48]. Поиск провели 8 августа 2023 года в Cochrane Library, Scopus, Web of Science и MEDLINE. Поисковую стратегию подготовил специалист по систематическим обзорам Университета Восточной Финляндии. Она сочетала термины, относящиеся к мигрени, биофизике, биомеханике, механотрансдукции и отдельным каналам, включая PIEZO1, PIEZO2, TRPM3, TRPV4, TRPC, TREK1 и TRAAK. Публикации ограничили периодом 2000–2023 годов и английским языком. Точная поисковая строка приведена в оригинале ↗.

Отбор работ

Адриана Делла Пьетра (ADP) и Петр Микуленка (PM) независимо изучили названия и аннотации найденных публикаций. Работы, потенциально соответствовавшие критериям связи между механочувствительностью и мигренозной болью, отбирали для дальнейшей оценки. Разногласия разрешали обсуждением. Затем авторы вручную проверили списки литературы релевантных исследований, чтобы найти дополнительные подходящие работы. Критерии включения (таблица 1) ↗ и схема отбора (рисунок 2) ↗ находятся в оригинале.

Механочувствительные каналы широко представлены в организме и участвуют в ощущении прикосновения, определении положения тела и защитных болевых реакциях [31]. Исследования полимодальных TRP-каналов и высокочувствительных PIEZO-рецепторов привели к присуждению Нобелевской премии в 2021 году [49]. В том же году ключевые исследователи мигрени получили престижную премию Brain Prize. Тем не менее работ, соединяющих эти два направления науки, по-прежнему относительно мало.

Первоначальный поиск дал 478 публикаций. После отбора по названиям и аннотациям осталось 69 работ о механочувствительных рецепторах при мигрени. Затем исключили 33 обзорные публикации и после изучения полных текстов сохранили 36 оригинальных исследований. По спискам литературы добавили ещё три: итого 39 исследований. Самые ранние работы, отвечавшие критериям отбора, появились в 2007 году; особенно заметно число публикаций росло после 2011 года.

Из 39 работ 20 посвящены семейству TRP, 9 — каналам K2P, 5 — PIEZO, 3 — ASIC и 2 — NMDA. Эти результаты показаны на рисунке 3 оригинальной публикации ↗.

TRP-каналы и вещества, которые меняют механическую чувствительность при мигрени

Всего 20 включённых публикаций связывали каналы TRP с мигренью: 17 были найдены основным поисковым запросом, ещё три — при проверке списков литературы.

TRPV1 — наиболее изученный ионный канал ноцицепторов. Он активируется капсаицином [51], а также эндогенными ваниллоидными соединениями, кислотностью и высокой температурой [36, 50]. Эти стимулы способны активировать или, напротив, десенситизировать отдельные чувствительные волокна, в том числе механочувствительные, и вызывать высвобождение воспалительных нейропептидов [52]. TRPV1 важен для работы чувствительных афферентов желудка, тонкой и толстой кишки [53] и участвует в ноцицепции, повышенной болевой и механической чувствительности.

Исследования подтверждают участие TRPV1 в изменении механической боли при мигрени [65]. У людей с хронической мигренью обнаруживали большое количество TRPV1 в стенках артерий; усиленная экспрессия этих каналов могла повышать чувствительность сосудов к болевым стимулам [66]. В моделях мигрени на животных применение смеси воспалительных медиаторов вызывало сенситизацию тройничной ноцицептивной системы [54], которую связывали с головной болью и аллодинией [24, 67]. Антагонисты TRPV1 JNJ-38893777 и JNJ-17203212 в этих опытах подавляли активацию тройничной системы. Однако клиническое испытание другого антагониста, SB-705498, не показало уменьшения вызванной капсаицином гипералгезии [55]. Вероятно, одной лишь активации TRPV1 недостаточно, чтобы объяснить происхождение мигрени.

При повторных инъекциях нитроглицерина (NTG) у обычных мышей и мышей без TRPV1 возникала механическая аллодиния задних лап, но не морды; при этом холодовая аллодиния наблюдалась на морде, но не на задних лапах [68]. Исследователи сделали вывод, что в данной модели на лице и конечностях возникают разные формы периферической гиперчувствительности.

В модели орофациальной боли у мышей с использованием полного адъюванта Фрейнда (CFA) выявляли повышение количества мРНК и белка TRPV1 в нейронах тройничного узла [56]. Селективный ингибитор растворимого фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), XPro1595, уменьшал механическую гиперчувствительность в области лица. Это позволяет предположить участие TNF-α в усиленной механотрансдукции в тройничной системе.

Другой канал семейства, TRPV4, реагирует на механические стимулы и изменение осмолярности [57]. Его активация в твёрдой мозговой оболочке крыс вызывала поведение, похожее на болевое, и аллодинию в области головы и за её пределами. Антагонист TRPV4 RN1734 блокировал эти проявления. Работа TRPV4 может зависеть от сигнального пути рецептора PAR2, активируемого протеазами [69]. Активация PAR2 повышала чувствительность оболочечных ноцицепторов к механическим воздействиям [70], а вызванные ею проявления головной боли у мышей исчезали при блокаде PAR2 или выключении соответствующего гена [71]. Это косвенно указывает на возможное участие TRPV4 в мигрени, однако пока неясно, помогает ли этот канал непосредственно чувствовать изменения давления в мозговых оболочках.

Полимодальный канал TRPA1 также, по-видимому, участвует в болевой передаче [59]. В опытах на крысах 42 % и 38 % исследованных афферентных волокон твёрдой оболочки реагировали соответственно на горчичное масло и умбеллулон, агонисты TRPA1 [59]. Нанесение 10-процентных растворов этих веществ на мозговые оболочки вызывало выраженную механическую аллодинию морды и задних лап, которую предотвращал антагонист TRPA1 HC-030031. Те же вещества уменьшали исследовательскую двигательную активность животных; этот эффект также зависел от TRPA1. Данные подтверждают возможное участие TRPA1 в механической боли при мигрени. Кроме того, активация TRPA1 может быть связана как с корковой распространяющейся депрессией при ауре, так и с сенситизацией тригеминоваскулярной системы [72]. В то же время при исследовании отдельной популяции диффузных неартериальных афферентов мозговых оболочек крыс и макак резус не обнаружили иммунного окрашивания на TRPV1 и TRPA1 [73]. Это подчёркивает неоднородность распределения каналов по разным окончаниям.

TRPM3 широко представлен в чувствительных нейронах человека [74]. Активность этого канала могут подавлять женские половые гормоны — эстрадиол и прогестерон [75]. В исследованиях мозговых оболочек два селективных агониста TRPM3 вызывали разряды ноцицептивных волокон тройничного нерва [76]. При этом прегненолон-сульфат (PregS) и CIM0216 вызывали у самок мышей заметно более сильную активность, чем у самцов. В отличие от TRPM3, ответ волокон на активацию PIEZO1 и TRPV1 от пола в этих опытах не зависел. Анализ электрических разрядов показал длительную активацию окончаний с крупноамплитудными импульсами, характерную для самок. Возможно, TRPM3 играет особую роль в формировании мигренозной боли у женщин, однако переносить этот результат с животных на людей пока преждевременно.

Холодочувствительные TRPM8 находятся в чувствительных нейронах малого диаметра и активируются как охлаждением, так и ментолом и ицилином [60]. В мочевом пузыре они могут усиливать передачу механических сигналов по C-волокнам [77]; многие холодочувствительные нейроны одновременно реагируют на механические воздействия [78]. Тем не менее у мышей, лишённых нейронов TRPM8, непосредственные механические реакции сохранялись [79]. В другом исследовании ицилин через TRPM8 вызывал кожную аллодинию [80].

Рен и соавторы в 2018 году исследовали нейроны, иннервирующие твёрдую оболочку, у генетически модифицированных мышей с меткой TRPM8 и обнаружили этот канал лишь у 3–4 % таких нейронов. Хотя среди оболочечных афферентов немало механочувствительных клеток [81], TRPM8-положительные нейроны, по-видимому, составляют лишь небольшую их часть [82]. Антагонист TRPM8 AMG2850 не устранял механическую гиперчувствительность, вызванную CFA, и аллодинию после перевязки седалищного нерва у крыс [61]. Это уменьшает основания рассчитывать на простую блокаду TRPM8 как на универсальное лечение мигрени.

Вместе с тем другой антагонист TRPM8, производное β-лактама RGM8-51, уменьшал вызванную ментолом активность нейронов спинномозговых узлов крыс в клеточной культуре и ослаблял механическую гиперчувствительность в мышиной модели хронической мигрени с нитроглицерином. Выраженность эффекта зависела от пола животных [62].

TRPC4 экспрессируется в первичных чувствительных нейронах и связан с зудом и болью [83]. Его антагонист ML204 уменьшал механическую гиперчувствительность при острых и хронических моделях мигрени с нитроглицерином у самцов и самок мышей, а в хронической модели ослаблял поведение, напоминающее мигренозную боль [63].

Родственный канал TRPC5, который также присутствует в сенсорных нейронах, участвует в механической чувствительности и спонтанной боли у мышей [64]. Его эндогенный агонист — лизофосфатидилхолин (LPC). Количество LPC в коже повышалось спустя два часа после введения CFA и локально увеличивалось в области послеоперационной раны на лапе мышей. Возникновение механической аллодинии, связанной с TRPC5, происходило после местного повышения LPC [64].

Некоторые исследования оценивали несколько TRP-каналов одновременно. Так, капсаицин (агонист TRPV1), коричный альдегид (агонист TRPA1) и ментол (агонист TRPM8) стимулировали высвобождение CGRP из окончаний тройничного нерва в мозговых оболочках, из тройничного узла и каудального ядра тройничного нерва [58]. Агонист TRPV4 4α-PDD также усиливал выделение CGRP из оболочечных окончаний и каудального ядра. Антагонисты TRPV1 (капсазепин), TRPA1 (HC-030031), TRPM8 (AMTB) и TRPV4 (GSK-2193874) подавляли эти реакции в разных отделах тригеминоваскулярной системы.

В целом семейство TRP представляет сложную группу каналов, среди которых есть перспективные лекарственные мишени. Однако многообразие механизмов активации и блокирования пока затрудняет создание направленной терапии. Перечень исследованных веществ и их эффектов приведён в таблице 2 оригинальной статьи ↗.

Каналы K2P и возможное ограничение болевой активности

Девять работ, включённых в обзор, рассматривали участие K2P-каналов в механочувствительности при мигрени [37, 84–90]. Каналы TREK1 и TREK2 присутствуют в небольших и средних ноцицептивных волокнах. Их активность может меняться при растяжении, изменении температуры и кислотности, а также под действием нестероидного противовоспалительного соединения BL-1249 [41, 91]. Подтипы TREK способны объединяться друг с другом и с другими каналами K2P, образуя комплексы с разными свойствами [91]. В нейронах тройничного узла обнаружены функциональные комплексы из TRESK и TREK2 [37].

TRESK отличается от многих родственных каналов тем, что его активность регулируется концентрацией внутриклеточного кальция через кальциневрин-зависимое фосфорилирование [89, 92]. Набухание клеток тройничного узла активирует TRESK, а их уменьшение в объёме подавляет его работу [86]. Отрицательное давление повышало вероятность открытия канала в 1,51 раза. Арахидоновая кислота, кислая среда и гипертоническое воздействие, вызывающее клеточное сморщивание, препятствовали открытию TRESK [86]. Таким образом, вещества, высвобождающиеся при воспалении, потенциально способны менять сенсорную передачу посредством небольших изменений натяжения мембраны.

Ленгьел и соавторы обнаружили, что противоамёбное средство клоксикуин активирует TRESK, особенно в состоянии покоя [84]. Похожие результаты дали некоторые химически изменённые аналоги этого соединения [89].

У членов одной семьи с мигренью с аурой была найдена мутация со сдвигом рамки считывания, приводящая к появлению нефункциональных субъединиц TRESK [38]. Из-за альтернативного начала трансляции возникает ещё один белковый фрагмент (механизм fsATI), который способен подавлять TREK1 и TREK2 в чувствительных нейронах тройничного узла. В экспериментальных моделях это вызывало механическую аллодинию [38, 85]. Исследования с двойным выключением TREK1 и TREK2 подтвердили, что такая мутация может повышать нейрональную возбудимость за счёт нарушения работы этих каналов.

Напротив, активация TREK уменьшала возбудимость нейронов и предотвращала высвобождение провоспалительных пептидов, ослабляя симптомы в моделях мигрени [85]. Лиу и соавторы показали, что у нейронов с мутантными субъединицами TRESK снижается порог возникновения потенциала действия и увеличивается частота разрядов при стимуляции [90]. Такая гипервозбудимость может облегчать развитие приступа мигрени. Другие исследователи обнаружили TREK в медиальных вестибулярных ядрах крыс, что позволяет предполагать участие этих каналов в симптомах вестибулярной мигрени — головокружении и атаксии [88].

Саншол, активное вещество сычуаньского перца, подавляет K2P-каналы TRESK, TASK1 и TASK3 [93]. При этом в механочувствительных кожных нейронах повышается частота потенциалов действия и возникают характерные пачки импульсов — так формируется ощущение покалывания, или парестезия, в том числе через блокаду TRESK [87, 93]. Активность TRESK выявляли также в нейронах спинномозговых узлов при радиальном растяжении [92].

Избыточная экспрессия TRESK в нейронах тройничного узла увеличивала калиевый ток и снижала возбудимость небольших чувствительных нейронов [87]. Поэтому вещества, открывающие TRESK, теоретически могут оказывать обезболивающее действие. В целом исследования подчёркивают значение TREK1, TREK2 и TRESK для ограничения избыточной активности тройничной системы и возможной разработки лекарств от мигрени.

Роль предполагаемых механочувствительных каналов PIEZO при мигрени

PIEZO1 и PIEZO2 — два сравнительно недавно открытых высокомеханочувствительных ионных канала [42]. Их присутствие в чувствительных нейронах [42, 94] делает их очевидными кандидатами на роль датчиков даже небольших механических воздействий, способных запускать болевую передачу при мигрени. Но на момент обзора только пять отобранных публикаций непосредственно рассматривали PIEZO в контексте мигренозной ноцицепции.

PIEZO1 функционирует в нейронах тройничного узла [94], окружающих их сателлитных глиальных клетках [95] и афферентных окончаниях мозговых оболочек [76, 94]. В препаратах мозговых оболочек с половиной черепа, исследованных ex vivo, специфический агонист PIEZO1 Yoda1 вызывал продолжительные ноцицептивные разряды волокон тройничного нерва [94]. В другом исследовании нанесение небольших доз Yoda1 на твёрдую мозговую оболочку у живых животных активировало нейроны ствола мозга, тогда как более высокая доза снижала их активность [96].

Поскольку роль PIEZO1 в отдельных клетках тригеминоваскулярной системы оставалась неясной, исследователи обратились к новым методам. В одной работе флуоресцентный краситель FM1-43 позволял выявлять предшествующую ноцицептивную активность, связанную с PIEZO1 [95]. В другой работу канала сравнивали в нейронах тройничного и спинномозговых узлов с помощью микрофлюидного устройства, где можно было уменьшать сдвиговое напряжение [97]. Оказалось, что активность PIEZO1 на мембране выше у нейронов спинномозговых узлов, хотя количество мРНК PIEZO1 было выше в нейронах тройничного узла. Авторы предположили, что при сенситизации в условиях мигрени каналы из внутриклеточного запаса могут дополнительно встраиваться в мембрану, усиливая механочувствительность.

PIEZO2 также экспрессируется в нейронах спинномозговых и тройничных узлов [94, 98]. Но отсутствие специфического агониста PIEZO2 затрудняет изучение его функций при мигрени. Итак, хотя PIEZO-каналы участвуют в болевой передаче и работают в тригеминоваскулярной системе, пока недостаточно данных, чтобы считать их доказанными мишенями обезболивающих препаратов при мигрени.

Кислоточувствительные каналы ASIC как потенциальные лекарственные мишени

В трёх исследованиях обсуждались ASIC, первично чувствительные к кислой среде, как возможная мишень для лекарственной коррекции механической боли при мигрени. Системное введение амилорида и мамбалгина-1 уменьшало острую кожную механическую аллодинию у крыс посредством подавления каналов, содержащих субъединицы ASIC1a и ASIC1b [99]. В другой работе ASIC3 оказался важен для возбуждения афферентов твёрдой оболочки при низком pH и возникновения мигренеподобного болевого поведения [100].

Антагонист ASIC3 APETx2 устранял периорбитальную механическую гиперчувствительность у мышей после введения нитроглицерина и скрытую гиперчувствительность, вызванную воздействием яркого света [101]. Эти данные делают ASIC перспективным направлением доклинических исследований, но не подтверждают эффективность названных веществ для лечения людей.

NMDA-рецепторы как возможные механотрансдукторы

В последние годы внимание исследователей привлекла возможность механической активации NMDA-рецепторов независимо от обычного возбуждения глутаматом [47, 102]. Из двух исследований, включённых в обзор, одно рассматривало производное вальпроевой кислоты сек-бутилпропилацетамид (SPD). Предполагалось, что соединение усиливает ГАМК-ергическую передачу и снижает опосредованные NMDA токи в корковых нейронах [103], уменьшая избыточную возбудимость.

В другой работе на мышиной модели хронической мигрени с нитроглицерином пропранолол уменьшал гипералгезию, тогда как вальпроевая кислота и антагонист NMDA-рецепторов мемантин показывали ограниченную эффективность [104]. Необходимы дополнительные исследования, чтобы установить молекулярные механизмы открытия NMDA-каналов механическими силами и оценить возможности их блокирования при периферической и центральной механической боли.

Половые различия в механической чувствительности при мигрени

Мигрень встречается у женщин приблизительно в три-четыре раза чаще, чем у мужчин [30]. Женщины также чаще сталкиваются с более тяжёлыми и нарушающими повседневную жизнь приступами. Вероятно, эта разница частично связана с гормональными факторами: распространённость мигрени увеличивается после менархе, достигает пика примерно к тридцатилетнему возрасту и заметно снижается после менопаузы.

Точные причины этих различий остаются неясными. Однако доклинические исследования начинают выявлять половые особенности механочувствительных механизмов мигрени [76]. Половые гормоны могут изменять активность ионных каналов, участвующих в передаче боли. В обзор вошли две публикации, обнаружившие половые различия в связи между механочувствительными рецепторами и мигренозной болью.

В первой показано, что механочувствительные и чувствительные к половым гормонам каналы TRPM3 могут иметь особое значение у самок. Их оболочечные нервные окончания значительно сильнее, чем у самцов, реагировали на два агониста TRPM3, включая эндогенный прегненолон-сульфат (PregS). Кроме того, у самок было примерно вдвое больше особо чувствительных к механическому воздействию ноцицептивных волокон, одновременно экспрессирующих TRPM3 и PIEZO1 [76].

Во второй работе Коэн и соавторы (2021) изучали TRPC4 в нитроглицериновой модели мигрени. Антагонист ML204 одинаково уменьшал механическую гиперчувствительность у самцов и самок мышей; эффект сопровождался снижением содержания связанного с мигренью нейропептида CGRP [63]. Это согласуется с отсутствием выраженных половых различий в ответах оболочечных волокон, опосредованных PIEZO1 и TRPV1 [76].

Таким образом, первые данные о половых различиях в рецепторных механизмах мигрени уже получены, но общая картина остаётся неполной. Авторы подчёркивают существенный пробел в исследованиях механочувствительных рецепторов: этот вопрос требует специального изучения, прежде чем говорить о лечении, различающемся в зависимости от пола пациента.

Одно из главных ограничений связано с тем, что исследования мигрени и боли исторически развивались как отдельные научные направления. Разные исследовательские сообщества применяли разные модели и методы, поскольку клинические проявления мигрени существенно отличаются от боли при повреждениях нервов, онкологических заболеваниях и воспалении.

Например, при мигрени особенно важен риск головной боли, связанной с чрезмерным применением лекарств, поэтому терапевтические подходы требуют особого внимания. Вместе с тем разделение областей науки мешало систематически изучать механочувствительность как общий для различных состояний механизм. Сближение этих направлений началось сравнительно недавно.

Этот обзор намеренно ограничен исследованиями механочувствительности непосредственно при мигрени. Данные о других болевых состояниях могли бы расширить понимание мигренозной боли, но в основные результаты не включались. Аналогично, авторы не включали исследования фундаментальных молекулярных механизмов механотрансдукции, если они не рассматривали мигрень. Например, недавно были обнаружены высокопороговые неселективные катионные каналы TMEM63 у млекопитающих, которые могут работать параллельно PIEZO1 [105]. Структурно сходные механочувствительные TMC1/2 также могут оказаться участниками мигренозной ноцицепции [106], но пока это лишь направление для дальнейших исследований.

Кроме того, механочувствительность не ограничивается ионотропными рецепторами: она может быть присуща и другим системам, включая метаботропные рецепторы. В настоящем обзоре этот аспект подробно не анализировался.

Основное внимание авторов уделено возможным механизмам периферической сенситизации при мигрени. Представить, как кальций-проницаемые PIEZO1 и TRP-каналы могут способствовать высвобождению CGRP и преобразованию механического воздействия в нервные разряды, достаточно просто. Однако мигрень сопровождается и центральной сенситизацией. Изучить вклад механочувствительных каналов в центральные явления, включая аллодинию, пока сложнее из-за неопределённости места возникновения и механизмов этих симптомов.

Более глубокое понимание аллодинии могло бы иметь практическое значение. Например, Ашина и соавторы (2023) сообщили, что наличие аллодинии в области головы вне приступа помогает различать пациентов с хронической или эпизодической мигренью по вероятности ответа на профилактическую терапию галканезумабом [112]. Другие исследования прослеживали изменения механической чувствительности на разных этапах приступа. Схолтен-Петерс и соавторы (2020) обнаружили у людей с мигренью более высокую чувствительность к механическим воздействиям в области головы и вне её, с обеих сторон тела, по сравнению со здоровыми участниками. Особенно заметной она была до приступа, во время него и после него, причём наиболее выраженное снижение порога боли при давлении наблюдалось непосредственно во время приступа [113].

Главная проблема заключается в том, что клинические изменения механической чувствительности пока не удаётся надёжно связать с конкретными рецепторными механизмами. Необходимо быстрее переходить от опытов на животных к методам исследования активности механочувствительных каналов у пациентов с мигренью.

Следует также различать каналы с прямой механической активацией и каналы, механочувствительность которых может быть вторичной. PIEZO и K2P относятся к вероятным непосредственным механосенсорам: они могут открываться под действием физических сил [107–109]. TRP, ASIC и NMDA прежде всего реагируют на другие стимулы, а механочувствительность может быть дополнительной функцией. Для NMDA-рецепторов авторы сознательно рассматривают именно механическую составляющую, хотя они также участвуют в корковой распространяющейся депрессии при ауре [110] и передаче болевых сигналов. Полимодальные рецепторы могут объединять химическую и механическую информацию, работая как датчики совпадения сигналов, но это свойство подробно не обсуждалось.

Для устранения этих ограничений необходимы новые исследования. Тем не менее обзор помогает лучше представить возможные роли отдельных рецепторов при мигрени, особенно у пациентов с выраженной механической болью. Чувствительность, вероятно, различается между людьми [111]; поэтому разработка универсального лечения затруднена, а поиск способов подбора терапии по индивидуальным механизмам заболевания остаётся серьёзной задачей.

Несмотря на рост интереса к механочувствительным рецепторам и развитие механонейробиологии, участие этих каналов в патофизиологии мигрени изучено сравнительно мало. На рисунке 4 оригинальной статьи ↗ обобщены данные клеточных экспериментов, исследований животных и работ с участием людей. Особенно остро не хватает исследований механочувствительных рецепторов в человеческих клетках и тканях и работ, позволяющих перейти от молекулярных механизмов к клинической практике.

Из изученных механотрансдукторов наиболее широко в ноцицептивной системе представлены TRP-каналы. TRPV1 исследован лучше других: он присутствует в тройничной болевой системе, и его экспрессия может возрастать при сенситизации. Но возможность использовать TRPV1 как лекарственную мишень остаётся под вопросом из-за побочных эффектов антагонистов и неудачных клинических испытаний [112].

Другие представители TRP — TRPV4, TRPM3, TRPC4 и TRPM8 — остаются вероятными участниками мигренозной болевой передачи и возможными будущими мишенями лекарств. Механочувствительные калиевые каналы TREK1 и TREK2, в том числе при взаимодействии с мутантными субъединицами TRESK, также могут стать основой необычных способов фармакологического ограничения ноцицепции.

Особый интерес при мигрени вызывают PIEZO-каналы: они чрезвычайно чувствительны к малым механическим силам и хорошо пропускают кальций. Однако требуется гораздо больше исследований, чтобы выяснить их действительную роль. Развитию направления могут помочь новые вещества, способные избирательно блокировать PIEZO1 и особенно малоизученный при мигрени PIEZO2.

Каналы ASIC1 и ASIC3 также могут стать перспективными мишенями. В моделях на животных ингибиторы амилорид, мамбалгин-1 и APETx2 уменьшали механическую аллодинию. NMDA-рецепторы несомненно участвуют в центральных механизмах мигрени и, вероятно, в периферической ноцицепции. Однако их участие в жизненно важных функциях головного мозга ограничивает возможности непосредственного клинического воздействия на эти рецепторы.

Итак, создание средств, направленных на механочувствительные каналы, может открыть новые подходы к профилактике механической боли при мигрени. Но прежде чем эти идеи станут эффективными методами лечения, необходимы дальнейшие исследования.

В рамках обзора авторы не создавали и не анализировали самостоятельные наборы первичных данных.

ASIC — кислоточувствительные ионные каналы; АТФ — аденозинтрифосфат; CFA — полный адъювант Фрейнда; CGRP — пептид, связанный с геном кальцитонина; ЦНС — центральная нервная система; CSD — корковая распространяющаяся депрессия; DRG — спинномозговой узел; K2P — двухпоровые калиевые каналы; LPC — лизофосфатидилхолин; MO — горчичное масло; NMDA — N-метил-D-аспартатный рецептор; NTG — нитроглицерин; PregS — прегненолон-сульфат; TG — тройничный узел; TNC — каудальное ядро тройничного нерва; TRP — семейство каналов транзиторного рецепторного потенциала; TRPA, TRPC, TRPM, TRPV — соответствующие подсемейства TRP; TREK, TRESK, TASK, TALK, TWIK — подсемейства двухпоровых калиевых каналов; TMEM63 и TMC1/2 — другие рассматриваемые механочувствительные каналы; UMO — умбеллулон.

Полный список библиографических записей [1–113], исходные поисковые запросы, таблица 1 с критериями включения, таблица 2 с исследованными соединениями и четыре авторских рисунка доступны в официальной публикации в The Journal of Headache and Pain ↗. Иллюстрация 1 выполнена авторами с помощью BioRender; все четыре рисунка приведены целиком со ссылками на оригинал и лицензию CC BY 4.0. Перевод включает основной научный текст, но не перепечатывает англоязычный список литературы и оригинальные таблицы. Редакционное оформление, русские подписи и ссылки на исходные материалы добавлены VesninMed.

Авторы выражают благодарность специалисту Университета Восточной Финляндии Хейкки Лайтинену за помощь в поиске литературы. Плата за публикацию была полностью отменена благодаря поддержке программы EHF-SAS 2023. Исследование не требовало одобрения этического комитета или согласия участников на публикацию; авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.