Как острый перец помог раскрыть механизмы боли

Для животных, включая человека, боль имеет важное защитное значение. Она может сообщать о повреждении, необходимости позаботиться о себе или прекратить потенциально опасное действие. Восприятие боли связано с соматосенсорной системой, которая также позволяет нам чувствовать прикосновения, температуру, положение частей тела и движение.

В мембранах чувствительных нервных клеток расположены рецепторы, реагирующие на определённые раздражители. Например, если вы пьёте слишком горячую жидкость, такие структуры помогают запустить электрический сигнал. Он передаётся по нервным путям в участки мозга, участвующие в обработке сенсорной информации.

Нас особенно интересуют рецепторы, в состав которых входят ионные каналы. Это своеобразные «ворота» в клеточной мембране: при определённых условиях они пропускают заряженные частицы — ионы, что меняет электрическое состояние клетки. Такие белки помогают организму замечать происходящее вокруг и внутри себя.

Учёные научились изучать их двумя особенно полезными методами. С помощью криоэлектронной микроскопии получают изображения замороженных биологических структур и строят очень подробные трёхмерные модели молекул. А метод пэтч-кламп позволяет измерять электрические токи, проходящие через отдельные ионные каналы.

Когда рецепторы, связанные с обнаружением повреждающих воздействий, работают должным образом, они помогают защищаться от опасности. Но иногда механизмы обработки болевых сигналов изменяются, и боль сохраняется намного дольше, чем требуется для непосредственной защиты. Так возникает одна из проблем хронической боли.

Обычные обезболивающие препараты нередко эффективны при острой боли, однако лечение хронической боли часто намного сложнее. Некоторые лекарства, прежде всего опиоидные, могут вызывать зависимость и нежелательные реакции, включая головокружение, тошноту и рвоту. Злоупотребление такими препаратами стало одной из причин опиоидного кризиса. Надеемся, что лучшее понимание болевых рецепторов поможет разработать новые способы лечения хронической боли.

Меня всегда интересовали органы чувств и то, как природные химические вещества влияют на организм. В своей работе я смог объединить эти увлечения. Особенно мне хотелось понять, как мы обнаруживаем потенциально повреждающие воздействия. Этот процесс называют ноцицепцией.

В 1970-х годах учёные установили, что капсаицин — вещество, вызывающее жжение от острого перца, — активирует определённые чувствительные окончания у крыс. Примерно десять лет спустя появилось предположение, что капсаицин способствует поступлению ионов, в частности кальция, внутрь чувствительных нервных клеток.

Эти результаты подсказали нам вопросы. Существует ли у чувствительных клеток особый рецептор капсаицина? Как он устроен? Какую роль играет в распознавании повреждающих воздействий?

Мы с учениками решили найти ген, содержащий инструкцию для образования белка этого рецептора. Но мы ещё не знали, как выглядит сам рецептор и какой ген его кодирует. Поэтому пришлось искать его по косвенным признакам.

Мы знали, что для синтеза белка клетка использует информацию, записанную в ДНК. Промежуточным носителем этой информации служит матричная РНК — мРНК. Мы решили выделить мРНК из чувствительных клеток, реагирующих на капсаицин, а затем получить на её основе фрагменты ДНК, в которых могли находиться нужные инструкции.

Мы создали библиотеку из миллионов фрагментов ДНК, соответствующих генам чувствительных нервных клеток. Затем пришлось проверить сотни тысяч фрагментов. Это была кропотливая работа: огромный набор образцов постепенно делили на всё меньшие группы, пока не обнаружили искомый ген.

Чтобы убедиться, что найден именно нужный ген, мы переносили предполагаемые фрагменты ДНК в клетки, которые в норме на капсаицин не реагировали. Если после переноса клетки начинали отвечать на капсаицин, значит, в них оказался фрагмент с инструкцией для нужного рецептора.

Для проверки мы использовали метод, разработанный нобелевским лауреатом Роджером Циеном. Он позволял видеть световой сигнал, когда внутрь клеток поступали ионы кальция. Затем с помощью пэтч-клампа мы измерили электрические токи в мембранах этих клеток и подтвердили: в ответ на капсаицин через канал действительно проходят ионы. Получилось!

Так мы обнаружили рецептор капсаицина — ионный канал, который назвали TRPV1. Он относится к семейству TRP-каналов. Позже выяснилось, что TRPV1 реагирует не только на капсаицин, но и на высокую, потенциально повреждающую температуру: в условиях соответствующих экспериментов он активировался при нагревании примерно выше 43 °C.

После открытия TRPV1 стало проще исследовать и другие каналы этого семейства. Среди них — TRPM8, реагирующий на ментол и холод, а также TRPA1, чувствительный, среди прочего, к некоторым едким веществам горчицы и чеснока и к сигналам, возникающим при воспалении.

TRP-каналы встречаются в различных чувствительных тканях, в том числе в глазах, языке и коже. Многие из них участвуют в обнаружении внешних раздражителей, другие связаны с сигналами из внутренних органов. Хотя мы уже многое узнали об их структуре и работе, остаётся немало нерешённых вопросов.

Один из главных вопросов — как именно температура активирует TRP-каналы. Мы пока не знаем во всех подробностях, каким образом белок «чувствует» нагрев или охлаждение. Возможно, температура, в отличие от капсаицина, действует не на один определённый участок рецептора, а сразу на несколько частей его структуры.

Мы пытаемся исследовать рецепторы с помощью криоэлектронной микроскопии в разных температурных условиях, чтобы выяснить, какие изменения происходят с белком.

Чтобы создавать лучшие лекарства против острой и хронической боли, необходимо подробнее изучать разные виды боли, их молекулярные механизмы, участвующие типы клеток и нервные пути. Боль, возникающая в коже, заметно отличается от боли, связанной с внутренними органами. Скорее всего, один подход не сможет решить все эти проблемы.

Нужны и более точные способы измерять боль, поскольку люди воспринимают её по-разному. Такие методы помогут лучше оценивать действие новых лекарств.

Меня также интересует атомная структура TRP-каналов. Понимание её деталей может позволить создавать препараты, влияющие лишь на определённые функции рецептора, не подавляя его работу полностью.

Это важно для безопасности. Некоторые вещества, блокирующие TRPV1, снижают способность человека замечать опасный нагрев. Тогда можно обжечься, прикоснувшись к горячему предмету или выпив слишком горячую жидкость.

Можно ли создать лекарство, которое не выключит рецептор, а изменит только его реакцию на определённый стимул? Например, мы ищем способы помешать воспалительным веществам чрезмерно повышать чувствительность TRPV1, сохранив обычную способность рецептора распознавать тепло.

Задача сложная, и впереди ещё много работы. Но возможность помочь людям, живущим с хронической болью, оправдывает эти усилия.

Наука похожа на другие виды творческой деятельности. Можно идти за собственным любопытством, но никогда не знаешь заранее, что именно обнаружишь. Работа приносит радость, однако бывают периоды разочарования и тревоги, когда результаты непонятны и непонятно, что делать дальше.

Если вы выбираете научную карьеру, важно искренне интересоваться устройством мира, любить разбираться в сложных вопросах и стремиться искать объяснения.

Часто приходится просто шаг за шагом продолжать опыты, сосредоточившись на ближайшей задаче. Я говорю студентам, что настойчивость окупается. В своей карьере я выбирал большие вопросы, которые долго оставались без ответа и могли открыть совершенно новые направления исследований.

Когда эксперименты не удавались, я пытался понять причину и придумать другой способ проверки. Пока у меня оставалась новая идея, мне хотелось снова вернуться в лабораторию. Это был нелёгкий путь, но настойчивость принесла результаты.

Есть и ещё одна прекрасная сторона науки: учёные принадлежат к международному сообществу. Я знаком с коллегами из разных стран и часто встречаюсь с ними. Это расширяет кругозор и делает жизнь интереснее.

Соматосенсорная чувствительность — способность ощущать прикосновение, температуру, боль, положение частей тела и движение.

Рецепторы — чувствительные структуры, часто белки клеточных мембран, реагирующие на определённые раздражители.

Ионные каналы — белковые структуры, через которые заряженные частицы могут проходить сквозь клеточную мембрану.

Хроническая боль — боль, которая сохраняется или повторяется более трёх месяцев.

Анальгетики — лекарственные средства для уменьшения боли.

Острая боль — боль, недавно возникшая в связи с повреждением или угрозой повреждения.

Ноцицепция — нервные процессы, связанные с обнаружением и передачей информации о потенциально повреждающих стимулах.

Капсаицин — вещество острого перца, вызывающее характерное жжение.

Автор оригинала сообщает об отсутствии конфликта интересов. Он благодарит Ноа Сегев за интервью и помощь в подготовке статьи, Ирис Гат за иллюстрации и Сьюзан Дебад за литературную редактуру. Статья прошла научную редактуру и рецензирование молодых читателей.

1. Benyamin R. и соавт. Opioid complications and side effects. Pain Physician. 2008;11:S105.
2. Szolcsányi J., Jancso-Gabor A. Sensory effects of capsaicin congeners I. Arzneimittelforschung. 1975;25:1877–1881.
3. Wood J. N. и соавт. Capsaicin-induced ion fluxes in dorsal root ganglion cells in culture. Journal of Neuroscience. 1988;8:3208–3220.
4. Caterina M. J. и соавт. The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway. Nature. 1997;389:816–824. DOI.
5. Liao M. и соавт. Structure of the TRPV1 ion channel determined by electron cryo-microscopy. Nature. 2013;504:107–112. DOI.
6. Bautista D. M. и соавт. The menthol receptor TRPM8 is the principal detector of environmental cold. Nature. 2007;448:204–208. DOI.
7. Bautista D. M. и соавт. TRPA1 mediates the inflammatory actions of environmental irritants and proalgesic agents. Cell. 2006;124:1269–1282.
8. Moran M. M., Szallasi A. Targeting nociceptive transient receptor potential channels to treat chronic pain. British Journal of Pharmacology. 2018;175:2185–2203. DOI.

Комментарий VesninMed. Автор описывает открытия фундаментальной физиологии и перспективы лекарственных разработок. Из того, что TRPV1, TRPM8 или TRPA1 реагируют на определённые вещества и температуру, не следует эффективность конкретных массажных средств при заболеваниях. Указанные температуры относятся к условиям исследования рецепторов и не являются рекомендацией по нагреванию кожи. Пояснения в словаре адаптированы для русскоязычной аудитории; сам перевод является производным произведением на условиях CC BY 4.0. Для научного цитирования предпочтителен оригинал статьи.